Viel zu lange hatte man Chell vergessen. Als Testsubjekt in einer Forschungseinrichtung wurde sie in einen temporären künstlichen Schlaf versetzt, der jedoch erst endete, als die Einrichtung schon lange verlassen und im Verfall begriffen ist. Mithilfe des kugelrunden Roboters Wheatley (Sprecher: Tobias Meister, der u.a. Brad Pitt und Robert Downey Jr. synchronisiert.) versucht Chell nun zu fliehen, wird jedoch vom Computersystem GLaDOS aufgehalten, das sie immer wieder zu weiteren Tests in der Einrichtung zwingt.

Portal 2 ist ein Rätselspiel mit Jump-and-Run-Elementen, bei dem die Spielenden die Möglichkeit haben, mit einer Portal Gun Portale zu erzeugen, mithilfe derer sie durch Wände gehen können. Auf diese Weise überwinden die Spielenden in den verschiedenen Forschungstests – die je einem Level entsprechen – verschiedene Hindernisse, bewegen Gegenstände mit unterschiedlichen Eigenschaften und gelangen an andere Orte.

Zusätzlich zur Portal Gun nutzen die Spielenden verschiedene Flüssigkeiten, die über verschiedene Eigenschaften verfügen, um die Level zu bestehen: So kann mithilfe dieser Flüssigkeiten die Sprungkraft von Chell auf einer Oberfläche verstärkt, die Beschleunigung verbessert oder Portale auch auf anderen Oberflächen erzeugt werden.

Portal 2 bildet in seiner Spielwelt realitätsgetreu physikalische Gesetzmäßigkeiten ab und lädt die Spielenden dazu ein, mit diesen im Rahmen eines Trial-and-Error-Verfahrens zu experimentieren. Auf diese Weise können den Lernenden physikalische Konzepte, insbesondere aus dem Bereich der Mechanik, greifbar gemacht werden. Springen Spielende etwa durch ein Portal im Boden, bleibt ihr Impuls erhalten, sodass sie aus dem Portalausgang herausgeschleudert werden.

Für den Schulunterricht besonders interessant ist der Level-Editor, bei dem die Spielenden die Möglichkeit erhalten, eigene Testkammern mit den aus dem Story-Modus bekannten Elementen zu gestalten. So könnten die Lernenden dazu aufgefordert werden, bestimmte physikalische Prinzipien anhand eines eigenen Levels zu veranschaulichen. Im Austausch können die Lernenden die von anderen gestalteten Level spielen und sich gegenseitig Rückmeldungen geben. Gleichzeitig besteht mit den bereits durch andere Spielenden auf der ganzen Welt gestalteten und online bereitgestellten Level ein riesiger Fundus, auf den auch im Unterricht zurückgegriffen werden kann.

Der Schwierigkeitsgrad von Portal 2 steigt mit jedem Level an, während die ersten Level nur die Erzeugung eines Portaleingangs erlauben, können die Spielenden in späteren Level sowohl Portaleingang als auch Portalausgang frei bewegen. Schritt für Schritt werden Spielende mit neuen Funktionen vertraut gemacht, die entlang der Rahmenerzählung narrativ eingebettet werden. Da das Spiel selbst keine allerdings keine gestuften Hilfestellungen anbietet, kann es ratsam sein, Portal 2 zu zweit spielen zu lassen, um die Möglichkeit kreativer Einfälle zu stärken und Frustration zu verhindern.

Im Story-Modus ist dabei auch die humorvolle Gestaltung mit prominenten Stimmen ein besonderes Plus. Da das Spiel durchgehend mit einer deutschen Übersetzung ausgestattet ist, entfällt auch die Sprachbarriere.